Текфидера капсулы 240 мг 56шт

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применение лекарственного средства

ТЕКФИДЕРА

( TECFIDERA )

Состав:

действующая вещество : диметилфумарат ;

1 капсула с модифицированным высвобождением содержит 240 мг диметилфумарата ;

Лекарственная форма. Капсулы с модифицированным высвобождением .

Фармакотерапевтическая группа . Антинеопластические и иммуномодулирующие агенты .

Код ATX L04A X07.

Фармакологические свойства .

Фармакодинамика .

Механизм терапевтической действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучено . В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическая действие диметилфумарата в основном обусловлена активацией транскрипции ядерного фактора ( эритроидного деривата 2 (Nrf2)). Установлено , что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов ( например , NAD(P)H- дегидрогеназа , хинон 1 [NQO1]). Воздействие на иммунную систему.

В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительное и иммуномодулирующее действие . Также доказано, что диметилфумарат и его основной метаболит монометилфумарат значительно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные раздражители . В клинических исследованиях среди пациентов с псориазом диметилфумарат воздействовал на фенотип лимфоцитов за счет угнетение профилей провоспалительных цитокинов (T _H 1, T _H 17) и смещался в сторону противовоспалительной продукции (T _H 2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных повреждений . В ІІІ фазе исследование у пациентов с рассеянным склерозом после лечение диметилфумаратом наблюдалось снижение средней количества лимфоцитов (в среднем примерно на 30% от их первоначальное значение течение первого года с последующим достижением плато).

Фармакокинетика .

Фармакокинетика диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и у здоровых добровольцев . Диметилфумарат после приема внутренне подвергается быстрому пресистемном гидролиза под действием естераз и превращается в основной метаболит монометилфумарат , который также имеет фармакологическую активность . В связи с тем , что диметилфумарат не определяется в плазме крови после перорального приема​​ фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита монометилфумарата . Фармакокинетические данные были получены у субъектов с рассеянным склерозом, а также у здоровых добровольцев .

Абсорбция .

Время достижения максимальной концентрации ( Tmax ) _{монометилфумарата} составляет ‑2-2,5 часа .​ Поскольку кишечнорастворимые твердые капсулы препарата Диметилфумарат содержат микротаблетки , которые защищены энтеросолюбильный покрытием , всасывание происходит только после эвакуации со желудка ( обычно течение менее 1 часа ). После применение препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время употребления пищи средний пик концентрации ( C _max ) у пациентов с рассеянным склерозом составлял 1,72 мг/л, а общая площадь под кривой (AUC) – 8,02 часа×мг /л. В общем C _max и AUC увеличивались примерно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз ( от 120 до 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках приема препарата 3 раза в сутки сопровождался минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не влиял на профиль безопасности препарата ( увеличение медианы С _mах составило 12% по сравнению с приемом препарата 2 раза в сутки (1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при двух- и трехкратном приеме ).

Применение препарата при употреблении​ пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови . Диметилфумарат след применять во время употребления пищи через лучшую переносимость побочных реакций ( приливов или побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта)

Распределение .

Воображаемый объем распределения после перорального применения 240 мг диметилфумарата колеблется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека обычно составляет от 27 до 40%.

Биотрансформация .

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется , причем менее 0,1% дозы выделяется в виде неизмененного диметилфумарата с мочой. Сначала он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте , крови и тканях, прежде чем достигнет системного кровообращения . Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P ₄₅₀ (CYP) В одном исследовании с применением дозы 240 мг ¹⁴ C-диметилфумарата было определено , что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека . Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат . Дальнейший метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот из высвобождением CO ₂ как основного пути вывода .

Экскреция .

Выдыхание СО ₂ является основным путем элиминации. диметилфумарата , составляющего 60% дозы . Элиминация почками и фекалиями являются вторичным путем элиминации и составляет 15,5% и 0,9% дозы. соответственно .

Период полувыведение (Т½) монометилфумарата - короткое ( примерно 1 час) и через 24 часа в крови большинства пациентов не обнаруживается . Накопление неизмененного диметилфумарата или монометилфумарата не происходит при многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме .

Линейность .

Концентрация диметилфумарата растет примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и при многократном применении . Фармакокинетика в особых группах пациентов .

Основываясь на результатах дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела являются основной ковариатой влияния (по Cmax и AUC) _у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом, но не влияющим на показатели безопасности и эффективности , которые оценивались в клинических исследованиях .

Возраст и пол не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата . Фармакокинетика у пациентов возрастом от 65 лет не исследована .

Дети .

Фармакокинетический профиль диметилфумарата при приеме в дозе 240 мг 2 раза в сутки оценивался в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом возрастом от 13 до 17 лет (n=21). Фармакокинетика диметилфумарата у пациентов подросткового возраста была _такой же , _как у взрослых .​​​​ отвечает общий суточный AUC (7,24 часа×мг /л).

Почечная недостаточность

Поскольку вывод почками является вторичным путем выведения диметилфумарата и составляет менее 16 % введенной дозы , оценка фармакокинетики у больных с почечной недостаточностью не проводилась .

Нарушения функции печени

Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фамакокинетики у лиц с нарушениями функции печени не проводилась .

Клинические свойства.

Показания .

Лекарственный средство Диметилфумарат показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом.

Противопоказания .

Гиперчувствительность к действующей вещества или к любой из вспомогательных веществ препарата Подозреваемая или подтверждена прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий .

не проводилось исследований применение диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при них одновременном применении след проявлять осторожность . Сопутствующее кратковременное внутривенное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в процессе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций .

Одновременно введение неживых вакцин в соответствии с национальными схемами вакцинации может быть рассмотрен во время терапии диметилфумаратом . В клиническом исследовании (участвовал в общей сложности 71 пациент с рецидивирующим рассеянным склерозом) у пациентов , которые получали 240 мг диметилфумарата 2 раза в сутки течение по крайней мере 6 месяцев (n = 38) или непегилированный интерферон течение по крайней мере 3 месяцев (n=33), установленная сравнимая иммунно ответ ( определяется как ≥ 2-кратное повышение от титра к предыдущему прививки к анатоксину столбняка ( сенсибилизирующий антиген) и конъюгированному полисахаридную вакцину против менингококка С ( неоантиген ), тогда как иммунная ответ на разные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (Т ‑клеточный независимый антиген) различалась у обоих группах лечение . Положительная иммунная ответ , определенный как увеличение уровня титра антител до трех вакцин в 4 раза, была достигнута меньше количеством пациентов у обоих группах лечение . Небольшие количественные отличия в ответ на анатоксин столбняка и полисахарид пневмококкового серотипа 3 отмечались в пользу непегилированного интерферона .

Нет клинических данных относительно безопасности и эффективности введение живых атенуированных вакцин пациентам , которые применяют лекарственный средство Диметилфумарат . Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний , поэтому не должны применяться пациентам , которые получают препарат Диметилфумарат , за исключением случаев , когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведение . При применении препарата Диметилфумарат​ след избегать одновременного применение других производных фумаровой кислоты (для наружного или системного применения ).

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до того, как он достигает системного кровообращения​​ метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P ₄₅₀ (CYP) В исследованиях in vitro не было обнаружено потенциального риска угнетение и индукции ферментов системы цитохрома Р ₄₅₀ , так же, как при оценке влияния Р- гликопротеина и изучении связывание диметилфумарата и монометилфумарата с белками плазмы крови .

В клинических исследованиях установлено , что лекарственные средства , применяемые для лечения рассеянного склероза ( внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат), не вступали во взаимодействие с диметилфумаратом и не изменяли его фармакокинетический профиль .

Данные исследований на здоровых добровольцах позволяют предположить , что Приливы , связанные с диметилфумаратом , вероятно , опосредованы простагландином. Прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг ( или эквивалента ) в лекарственной форме без покрытия энтеросолюбильный оболочкой за 30 минут до применения диметилфумарата течение больше 4 дней не менял фармакокинетический профиль диметилфумарата . Потенциальные риски , связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, должны рассматриваться до одновременного применение с диметилфумаратом у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом. Длительное (> 4 недель ) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось .

Одновременная терапия диметилфумарата с нефротоксическими лекарственными средствами (такими как аминогликозиды , диуретики , нестероидные противовоспалительные средства или литий ) может увеличить потенциал побочных реакций со стороны почек и мочевыделительной системы ( например , протеинурии , см. раздел « Побочные реакции »).

Потребление умеренной количества алкоголя не влияло на терапевтическое действие диметилфумарата и не было связанное со увеличением количества побочных реакций . Потребление большой количества крепких алкогольных напитков ( более 30% алкоголя по объему ) следует избегать течение часы после применение лекарственного средства Диметилфумарат , поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты желудочно-кишечных побочных реакций .

Исследование in vitro возможной индукции ферментов системы цитохрома Р ₄₅₀ не обнаружили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата с комбинированными оральными контрацептивами ( норгестимат и этинилэстрадиол ) не выявили каких -либо значимых изменений в экспозиции . Не проводили исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, что содержат другие прогестагены ; влияние диметилфумарата на них действие не ожидается .

Дети .

Исследование взаимодействий проводились только у взрослых .

Особенности применение .

Кровь/ лабораторные анализы .

Изменения отдельных показателей функции почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов , которые принимали диметилфумарат . Клиническое значение этих изменений неизвестное . Рекомендуется проводить оценку функции почек ( уровня креатинина , азота, мочевины крови и общего анализа мочи ) до начала лечения , через 3 и 6 месяцев лечение , каждые 6 ‑12 месяцев в соответствии с клиническими показаний .

Применение диметилфумарата может вызвать индуцированное лекарственными средствами повреждение печени , включая повышение уровня ферментов печени (≥3 верхней границы нормы ) и повышение общего уровня билирубина (≥2 верхней границы нормы ). Нарушения функции печени может возникать сразу после применение препарата, через несколько недель или позже . Исчезновение побочных реакций наблюдалось после прекращение лечение диметилфумаратом . Рекомендуется проводить оценку сывороточных аминотрансфераз ( например , аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) и уровня общего билирубина до начала лечения диметилфумаратом и во время лечения , согласно клиническим​ показаниями .

У пациентов , которые получают диметилфумарат , может развиться тяжелая продолжительная лимфопения . Влияние диметилфумарата не изучали у пациентов , которые в начале применения препарата имели пониженную количество лимфоцитов , поэтому при лечении этих пациентов след придерживаться осторожности . Перед началом лечения диметилфумаратом след сделать полный анализ крови , включая количество лимфоцитов . Если установлено , что количество лимфоцитов ниже нормы , тщательная оценка возможных причин должна быть завершена до начала лечения диметилфумаратом .

После начала терапии каждые 3 месяца должен проводиться полный анализ крови , включая количество лимфоцитов .

У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,5x10 ⁹ /л, что продолжается течение более 6 месяцев​​ рассмотреть необходимость прерывание применение лекарственного средства . Соотношение польза / риск след рассмотреть в контексте других возможных вариантов терапии с учетом клинических факторов , оценки лабораторных исследований . Если лечение продолжается , несмотря на постоянную количество лимфоцитов <0,5x10 ⁹ /л, требуется тщательное наблюдение . Подсчет числа лимфоцитов след осуществлять регулярно до нормализации показателя . После нормализации количества лимфоцитов и при отсутствии альтернативных вариантов лечение решение о восстановлении лечение диметилфумаратом после прекращение лечение должны основываться на клинической оценке .

След проводить оценку польза-риск у пациентов с количеством лимфоцитов ≥ 0,5×10 ⁹ /л и < 0,8 × 10 ⁹ /л в течение более 6 месяцев .

• Для пациентов с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (LLN), определенные лабораторно, рекомендуется регулярный мониторинг абсолютной количества лимфоцитов . След учитывать дополнительные факторы , которые могут дополнительно увеличить индивидуальный риск возникновение ПМЛ (см. подраздел о ПМЛ ниже ).

Магнитно-резонансная томография (МРТ).

До начала применения лекарственного средства Диметилфумарат должна быть выполнена МРТ ( обычно в течение 3 месяцев ), которая может использоваться для сравнения . Необходимость дальнейшего проведение МРТ следует рассматривать согласно национальным и местным​ рекомендациями . МРТ можно рассматривать как часть усиленного надзора у пациентов с повышенным риском возникновение прогрессирующей мультифокальная Лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). В случае клинической подозрения на ПМЛ следует немедленно провести МРТ в диагностических целях.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Случаи ПМЛ имели место при применении диметилфумарата и других лекарственных средств , что содержат фумарат , при длительной лимфопении средней и тяжелой степени . ПМЛ – это оппортунистическая инфекция , вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может привести к тяжелой инвалидности или к летальному исходу . ПМЛ может возникать только при наличии инфекции JCV. При осуществлении тестирование на JCV следует учитывать , что влияние лимфопении на точность теста на антитела к JCV не изучался у пациентов , которые принимали диметилфумарат . Негативный тест на антитела к JCV (при наличии нормальной количества лимфоцитов ) не исключает возможности наличии инфекции JCV в дальнейшем . При первых симптомах, что указывают на ПМЛ, применение лекарственного средства след прекратить и провести соответствующие диагностические исследование . Симптомы ПМЛ могут походить на симптомы рецидива рассеянного склероза .

Дополнительные факторы , которые могут способствовать повышенном риска развития ПМЛ на фоне лимфопении :

- длительность терапии диметилфумаратом . Случаи ПМЛ возникали примерно через 1 ‑5 лет лечение , хотя точный связь с длительностью лечение неизвестный ;

- значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т- лимфоцитов , которые важны для иммунологического защиты (см. раздел « Побочные реакции » );

- предыдущая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже ). Врачи должны обследовать своих пациентов , чтобы определить ,​ указывают симптомы неврологической​ дисфункцию и, если да, есть ли эти симптомы типичными для рассеянного склероза или , возможно , предполагают ПМЛ.

При первых признаках или симптомах, что указывают на ПМЛ, следует удержаться от приема диметилфумарата и провести соответствующие диагностические исследования , включая определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости (СМР) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Типичные симптомы ПМЛ разнообразны , нарастают течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей , нечеткость зрения , изменения в мышлении​​ памяти и ориентации , что приводит к изменению личности .

Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам , что указывают на ПМЛ, которые пациент может не заметить . Пациентам также след рекомендовать информировать свою семью или смотрителей о своем лечение , поскольку они могут заметить симптомы , о которых пациент не знает . ПМЛ может возникнуть только при наличии инфекции JCV. След учитывать , что влияние лимфопении на точность тестирование на антитела против JCV в сыворотке крови не изучали у пациентов , которые получали диметилфумарат . След также отметить , что отрицательный тест на антитела против JCV (при наличии нормальной количества лимфоцитов ) не исключает возможности заражение инфекцией JCV.

Если у пациента развилась ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо полностью прекратить .

Предыдущее лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами. Не было проведено исследований , которые оценивают эффективность и безопасность применение препарата при смене терапии из других лекарственных средств на диметилфумарат . Влияние предыдущей иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов , которые получают диметилфумарат , неизвестный . При смене терапии , что модифицирует заболевания диметилфумаратом​ след учитывать Т½ и механизм действия других препаратов , чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта , в то же время снижая риск реактивации рассеянного склероза.

Случаи ПМЛ случались у пациентов , которые раньше лечились наталезумабом , для которых ПМЛ является установленным риском . Врачи должны знать, что случаи ПМЛ, что возникают после недавнего прекращение применение наталезумабу , могут не иметь лимфопении . Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата произошли у пациентов с проведенным предварительным иммуномодулирующим лечением . Рекомендуется делать полный анализ крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения .

Лечение диметилфумаратом обычно начинают сразу же после прекращение лечение интерфероном или глатирамера ацетатом.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность .

Диметилфумарат не исследовали у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью , поэтому следует осторожно применять лекарственный средство у этой группы пациентов . Заболевание желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострение . Диметилфумарат не исследовали у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострение , поэтому следует осторожно применять лекарственный средство у этой группы пациентов .

Приливы .

Во время клинических исследований у 34% пациентов , которые применяли диметилфумарат , наблюдались приливы . В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. Из данных исследований следует , что Приливы , связанные с диметилфумаратом , вероятно , опосредованы простагландином. Короткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой. кислоты без энтеросолюбильного покрытие может быть полезен для пациентов , которые страдают приливами .​ В двоих исследованиях на здоровых добровольцах частота и выраженность приливов снижались течение периода лечение . Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов , которые применяли диметилфумарат , наблюдали серьезные симптомы приливов , которые были результатом возможной гиперчувствительности или анафилактоидных реакций . Или побочные реакции не были опасными для жизни , но привели к госпитализации пациентов . Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов . Анафилактические реакции .

Сообщалось о случаях анафилаксии / анафилактоидной реакции во время лечения диметилфумаратом в послерегистрационных наблюдениях . Симптомы могут включать одышку , гипоксию , гипотензию , ангионевротический отек, сыпь или крапивницу . Механизм анафилаксии , вызванной диметилфумаратом , неизвестный . Реакции обычно возникают после первой дозы , но могут также возникнуть в любое время в период лечения , они могут быть серьезными и опасными для жизни . Пациентам след прекратить применение диметилфумарата и обратиться за немедленной медицинской помощью , если они чувствуют признаки или симптомы анафилаксии и не восстанавливать лечение .

Инфекции .

В III фазе плацебо- контролируемых исследований было обнаружено , что частота случаев инфекций (60% сравнительно с 58 %) и случаев серьезных инфекций (2% сравнительно с 2%) была похожа у пациентов , которые применяли диметилфумарат и плацебо соответственно . Если у пациента развилась серьезная инфекция , след прекратить применение препарата. Для решения вопрос о восстановлении лечение след оценить соотношение пользы и риска для пациента . Пациенты , которые применяют препарат Диметилфумарат , должны сообщать врача о симптомах инфекции . Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать лечение препаратом Диметилфумарат , пока инфекции не будут вылечены .

У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,8×10 ⁹ /л или < 0,5×10 ⁹ /л не наблюдалось увеличение частоты серьезных инфекций . Если терапия продолжается при наличии средней или тяжелой длительной лимфопении , нельзя исключать риск развития оппортунистической инфекции , включая ПМЛ.

Герпес зостер инфекции .

Во время применения диметилфумарата зафиксировано случаи герпес зостер инфекций . Большинство случаев были несерьезными , однако сообщалось о серьезных случаи , включая диссеминированный герпес зостер , герпес зостер с поражением глаз, оталгия в результате герпесвирусной инфекции седьмого черепно- мозгового нерва и коленчатого узла , неврологические герпесвирусные инфекции , менингоэнцефалит гепрессновирусный , менингомиелит герпесновирусный . Или побочные реакции могут возникать в любое время в период лечение . Необходимо наблюдать за признаками и симптомами опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфоцитопении у пациентов , которые принимают диметилфумарат . Если возникает опоясывающий герпес, след назначить соответствующее лечение . Необходимо рассмотреть возможность прекращение применение препарата пациентам с серьезными инфекциями к ним окончание .

Начало лечения .

Лечение препаратом Диметилфумарат след начинать постепенно , чтобы уменьшить риск возникновение приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта Синдром Фанкони .

Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты . Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечение диметилфумаратом являются важными для предотвращения возникновению нарушений функции почек и остеомаляции , поскольку синдром обычно обратим .​ Важнейшие признаки : протеинурия , глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови ), гипераминокоацидурия и фосфатурия ( возможно , одновременно с гипофосфатемией ). Прогрессирование может включать такие симптомы , как полиурия , полидипсия и слабость проксимальной мышцы . В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованным болью в костях , повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно , что синдром Фанкони может возникать без повышенного уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации . В случае непонятных симптомов след рассмотреть синдром Фанкони и провести соответствующие обследование .

Применение в этот период беременности или кормление грудью .

Беременность .

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин отсутствуют . В исследованиях на животных обнаружено репродуктивную токсичность . Диметилфумарат не рекомендуется применять беременным женщинам , а также женщинам детородного возраста , которые не применяют подходящую контрацепцию . Препарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости , когда потенциальная польза для матери превышает возможен риск для плода

Кормление грудью .

Неизвестно ,​ диметилфумарат или его метаболиты попадают в материнское молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев . Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращение терапии препаратом Диметилфумарат должно быть принято после тщательной оценки соотношение пользы для матери и риска для ребенка .

Фертильность .

Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека . Данные доклинических исследований не разрешают предположить , что диметилфумарат может быть связан с повышенным риском снижение фертильности .

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами .

Лекарственный средство Диметилфумарат не влияет или имеет незначительный влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами . Не проводили никаких исследований относительно способности управлять автотранспортом или другими механизмами , кроме того, в клинических исследованиях не было обнаружено потенциального влияния диметилфумарата на эту способность .

Способ применение и дозы .

Применение препарата следует начинать под присмотром врача , который имеет опыт лечение рассеянного склероза.

Способ применение .

Для перорального применения .

Капсула следует глотать целой . Капсулу или ее содержимое не следует измельчать , разделять , растворять , сосать или жевать , поскольку энтеросолюбильное покрытие микротаблеток предотвращает раздражению кишечника.

Дозировка .

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в сутки . Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендуемой поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки .

В случае если​ пациент пропускает прием дозы , двойную дозу принимать не следует . Пациент может принять пропущенную дозу только в том случае , если интервал между дозами составляет 4 часа . В остальном случае пациент должен дождаться следующей запланированной дозы .

Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки может уменьшить вероятность возникновение приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта В течение 1 месяца след восстановить рекомендованную поддерживающую дозу 240 мг 2 раза в сутки . Препарат Диметилфумарат след принимать во время употребления пищи . Для тех пациентов , которые могут чувствовать приливы или побочные реакции со стороны желудочно- кишечного тракта диметилфумарата с едой может улучшить переносимость .

Специальные популяции .

Пациенты пожилого возраста .

В клинических исследованиях диметилфумарата участвовало ограниченное число пациентов возрастом от 55 лет . Также в исследование не было включено достаточное количество пациентов возрастом от 65 лет для того, чтобы сделать выводы об отличиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами . Учитывая механизм​​ действия действующей вещества , с теоретической точки зрения , нет достаточных оснований для смены дозы препарата при применении его пожилым пациентам .

Почечная и печеночная недостаточность .

Диметилфумарат не исследовался у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью . Основываясь на данных клинических фармакологических исследований , корректировка дозы у этой категории пациентов не требуется . Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью .

Дети .

Безопасность и эффективность применение диметилфумарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет до сих пор не установлены .

На основе доступных в настоящее время данных нельзя​ даты рекомендаций относительно дозировка диметилфумарата для детей и подростков .

Передозировка .

Симптомы . Сообщалось о случаях передозировка диметилфумаратом . Симптомы , описанные в этих случаях , отвечали известном профиля побочных реакций диметилфумарата .

Лечение . Не существует известных терапевтических вмешательств , направленных на усиление элиминации диметилфумарата , не существует известных антидотов . В случае передозировка рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаний .

Побочные реакции .

Краткое описание профиля безопасности .

У пациентов , которые получали лечение диметилфумаратом , чаще всего (у > 10% пациентов ) возникали такие побочные реакции , как приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта ( диарея , тошнота , боль в животе , боль в верхней части живота). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в начале терапии (в основном, течение первого месяца ). У пациентов или симптомы могут периодически возникать и в течение всего периода лечение . Самыми частыми побочными реакциями​​ приводили к отмене лечение (частота > 1%) у пациентов , которые применяли диметилфумарат , были приливы (3%) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4%).

У плацебо- контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях в общей сложности 2468 пациентов получали диметилфумарат и наблюдались течение периода до 4 лет с общим влиянием , эквивалентным 3588 человеко-лет . Приблизительно 1056 пациентов прошли курс лечения диметилфумаратом продолжительностью более 2 лет . Опыт неконтролируемых клинических испытаний согласовывается с опытом плацебо- контролируемых клинических испытаний .

Список побочных реакций в виде таблицы .

Побочные реакции , о которых чаще всего сообщали при применении диметилфумарата , чем у пациентов , которые получали плацебо, представленные в таблице ниже . Или данные были получены из двух основных плацебо- контролируемых двойных слепых клинических испытаний фазы 3 с участием 1529 пациентов , которые получали диметилфумарат , в течение 24 месяцев с общим влиянием 2371 человеко-лет (см. раздел « Фармакодинамика » ). Частоты , описанные в таблице ниже , основанные на данных 769 пациентов , которые получали диметилфумарат 240 мг два раза в сутки , и 771 пациента , которые получали плацебо. Побочные реакции , которые чаще наблюдались у пациентов , которые применяли диметилфумарат , по сравнению с плацебо, представлены в таблице ниже .

Частота возникновения побочных реакций ниже выраженная в соответствии с такими категориями : очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна ( наличие данные не дают возможности оценить частоту).

¹ Побочные реакции , что были получены во время послерегистрационного опыта .

Описание отдельных побочных реакций .

Приливы .

В процессе исследований наблюдалось увеличение частоты возникновение эпизодов приливов (34% по сравнению с 4%) и ощущения жара (7% по сравнению с 2%) соответственно у пациентов , которые получали диметилфумарат , по сравнению с пациентами , которые получали плацебо. Ощущение приливов обычно описывается как прилив крови или прилив жара, однако может включать в себя другие явления ( например , чувство тепла, покраснение , зуд и чувство жжение ). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном течение первого месяца ), эти явления могут проявляться периодически во время терапии . В большинстве пациентов случаи приливов были легкого или среднего степени тяжести . В общей сложности , 3 % пациентов , которые применяли диметилфумарат , прекратили лечение через приливы . Частота случаев приливов серьезного степени тяжести , которые характеризовались генерализованной эритемой , высыпаниями и/ или зудом , наблюдалась меньше чем у 1% пациентов , которые применяли диметилфумарат . Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Частота явлений со стороны желудочно-кишечного тракта ( например , диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12% по сравнению с 9%], боль в верхней части живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]) выше у пациентов , которые применяли диметилфумарат , по сравнению с плацебо. Явления со стороны желудочно-кишечного тракта обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном течение первого месяца ) и могут проявляться периодически во время терапии . В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта отмечалось пациентами как легкая или умеренная . 4 % пациентов , которые применяли диметилфумарат , прекратили лечение из- за побочных явления со стороны желудочно-кишечного тракта Частота серьезных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдалась у 1% пациентов , которые применяли диметилфумарат .

Функция печени .

Основываясь на данных плацебо -контролируемых исследований , в большинстве пациентов повышение уровня печеночных трансаминаз не превышало верхний предел нормы больше чем в 3 раза. Увеличение частоты случаев повышение уровня печеночных трансаминаз у пациентов , которые применяли диметилфумарат по сравнению с плацебо, наблюдалась в основном в течение первых 6 месяцев лечение . Повышение активности AЛT и ACT в 3 и более раз по сравнению с верхней пределом нормы зафиксировано соответственно у 5% и 2% пациентов , которые получали плацебо, и у 6% и 2% пациентов , которые получали диметилфумарат . Лечение диметилфумаратом из- за повышения печеночных трансаминаз прекращали в <1% случаев .

Случаев одновременного повышение активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от верхней границы нормы не наблюдалось . При применении диметилфумарата в послерегистрационном периоде было зафиксировано увеличение уровня печеночных трансаминаз и лекарственное повреждение печени ( повышение уровня трансаминаз в 3 раза и сопутствующее увеличение общего билирубина в 2 раза), что исчезло после прекращение лечение .

Инфекции .

Сообщалось о случаях заражение опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата . В течение длительного исследование 1736 больных с рассеянным склерозом, которые получали лечение диметилфумаратом , примерно 5 % имели один или несколько случаев опоясывающего герпеса, большинство из которых были от тяжелых до средней тяжести . В большинстве больных , в том числе и тех, кто перенос серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышала нижний предел нормы . Лимфопения 2-й и 3-й степени преобладала у больных с одновременной лимфоцитопенией . В постмаркетинговых наблюдениях большинство случаев заражение опоясывающим герпесом были несерьезными и подвергались лечению . Имеющиеся ограничены данные об абсолютном числе лимфоцитов (АЧЛ) у пациентов с опоясывающим герпесом у постмаркетинговых наблюдениях , однако в большинстве пациентов наблюдалась лимфопения 2-й степени (< 0,8×10 ⁹ /л до 0,5×10 ⁹ /л) или 3-й степени (< 0,5×10 ⁹ /л до 0,2×10 ⁹ /л) .

Лимфопения .

У плацебо- контролируемых исследованиях большинство пациентов (> 98%) имели нормальные значение лимфоцитов до начала лечения . После применение диметилфумарата наблюдалось уменьшение средней количества лимфоцитов течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30% от начального значения . Средняя и медиа количество лимфоцитов оставалась в пределах нормы . Количество лимфоцитов < 0,5x10 ⁹ /л наблюдалась меньше чем у 1% пациентов , которые получали плацебо, и у 6 % пациентов применяли диметилфумарат . Количество лимфоцитов < 0,2x10 ⁹ /л наблюдалась у 1 пациента , который применял диметилфумарат , но не наблюдалась у пациентов , которые принимали плацебо. В клинических исследованиях (как контролируемых , так и неконтролируемых ) у 9% пациентов количество лимфоцитов составляла ≥ 0,5×10 ⁹ /л и < 0,8×10 ⁹ /л в течение не менее 6 месяцев ; у 2% пациентов количество лимфоцитов была <0,5×10 ⁹ /л в течение не менее 6 месяцев ; в этой группе в большинстве пациентов число лимфоцитов оставалось на уровне < 0,5×10 ⁹ /л при продолжении терапии .

ПМЛ возникала при длительной лимфопении средней и тяжелой степени . Кроме того, в неконтролируемом проспективном постмаркетинговом исследовании на 48 ‑-й неделе лечение диметилфумаратом (n = 185) уровень CD4+ Т- клеток был умеренным ( количество от ≥ 0,2x10 ⁹ /л до < 0,4x10 ⁹ /л) или тяжелым (< 0,2x10 ⁹ /л), снижался до показателя у 37% или у 6% пациентов соответственно , в то время как CD8+ Т- клетки чаще снижались до показателя у 59% пациентов при количестве <0,2x109 ^/ л и у 25% пациентов при количестве <0,1x109 / л ^. Инфекции , включая ПМЛ и оппортунистические инфекции . Сообщали о случаях заражение вирусом Джона Каннингема (JCV), который вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) при применении диметилфумарата (см. раздел « Особенности применение » ). ПМЛ может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности . В одном из клинических испытаний у одного пациента , который применял диметилфумарат , развившаяся ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении ( количество лимфоцитов предпочтительно < 0,5х10 ⁹ /л в течение 3,5 лет ) с летальным следствием . В постмаркетинговых условиях ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении ( от > 0,5x10 ⁹ /л до < LLN, как определено в лабораторных стандартах).

В нескольких случаях ПМЛ с определением субпопуляций Т - лимфоцитов во время диагностики ПМЛ было обнаружено , что количество CD8+ Т- клеток уменьшилось до < 0,1x10 ⁹ /л, тогда как снижение количества CD4+ Т- клеток было разным (в диапазоне от < 0,05 до 0,5 x10 ⁹ /л) и больше коррелировали с общим весом лимфопении ( от <0,5x109 /л до <LLN) ^. Следовательно , в этих пациентов было повышенное соотношение CD4+/CD8+.

Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают со увеличенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата , однако ПМЛ также возникает у пациентов с легкой лимфопенией . Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях случилась у пациентов возрастом от 50 лет .

Сообщали о случаях заражение опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата . В длительном долгосрочном расширенном исследовании , в котором 1736 пациентов из РС получали диметилфумарат , примерно у 5% наблюдались один или несколько случаев возникновение опоясывающего лишая, большинство из которых были легкого или среднего степени тяжести . В большинстве субъектов , включая тех, кто перенос серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышала нижний предел нормы . В большинстве пациентов с одинаковой количеством лимфоцитов ниже LLN лимфопения оценивалась как умеренная или тяжелая. В постмаркетинговых условиях большинство случаев инфекции опоясывающего герпеса не были серьезными и их излечивали . Ограниченные данные доступны по ALC у пациентов с инфекцией опоясывающего герпеса в постмаркетинговых условиях . Однако , согласно сообщениям , в большинстве пациентов наблюдалась умеренная ( от < 0,8x10 ⁹ /л до 0,5x10 ⁹ /л) или тяжелая ( от < 0,5x10 ⁹ /л до 0,2x10 ⁹ /л) лимфопения (см. раздел « Особенности применение » ).

Отклонение лабораторных показателей

У плацебо- контролируемых исследованиях показатели мочевых кетонов (1+ или выше ) были выше у пациентов , которые применяли диметилфумарат (45%) по сравнению с плацебо (10%). не наблюдалось никаких неблагоприятных клинических последствий данного явления . Уровень 1,25 ‑дигидроксивитамина D снизился у пациентов , которые применяли диметилфумарат по сравнению с плацебо ( медиана процентного снижение по сравнению с начальным уровнем через 2 года составляла 25 % по сравнению с 15 % соответственно ) и уровни гормона паращитовидной железы увеличились у пациентов , которые применяли диметилфумарат , по сравнению с плацебо ( средний процент увеличение от начального уровня через 2 года составил 29% против 15% соответственно ). Средние значение для обоих параметров остались в пределах нормы . В течение первых 2 месяцев терапии наблюдалось временное увеличение средней количества эозинофилов .

Дети .

Безопасность применение диметилфумарата детям с рассеянным склерозом в возрасте до 18 лет не установлена . В небольшом открытом 24-недельном неконтролируемом исследовании у педиатрических пациентов с рассеянным склерозом возрастом от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней , а затем 240 мг 2 раза в сутки до конца лечение ; популяция для оценки безопасности n = 22) с последующим 96-недельным продолжением исследование (240 мг 2 раза в сутки ; популяция для оценки безопасности n=20), профиль безопасности оказался аналогичным тому, какой наблюдался у взрослых пациентов .

Сообщения о подозреваемых побочные реакции .

Сообщения о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным . Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза / риск препарата. Специалисты в отрасли охраны здоровье обязаны сообщать через систему о любых случаи подозреваемых побочных реакций .

Срок пригодности . Указано на упаковке

Условия хранение . Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте .

Упаковка.

По 56 капсул в блистерах в картонной начти

Категория отпуска . По рецепту.

Производитель . ВИФОР,Швейцария