ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства
МОЛНУВЕР
(MOLNUVIR)
Состав:
действующее вещество: 1 таблетка содержит молнупиравира 200 мг;
Лекарственная форма. Таблетки
Фармакотерапевтическая группа . Противовирусные препараты для системного применения . препараты прямой действия , другие противовирусные препараты .
Код АТХ J05A.
Фармакологические свойства.
Механизм действия. Молнупиравир является пролекарством с противовирусной активностью против SARS - CoV -2. Он метаболизируется к цитидиновому аналогу. нуклеозида , NHC , который распределяется в клетках, где NHC фосфорилируется до образования фармакологически активного рибонуклеозидтрифосфата ( NHC - TP ). Включение NHC - TP (как NHC - монофосфат [ NHC - MP ]) в РНК SARS - CoV -2 вирусной РНК- полимеразой (nsp12) приводит к накоплению ошибок в вирусном геномы , что приводит к ингибированию репликации . Механизм действия ( известный как катастрофа ошибок вируса или летальный мутагенез вируса ) подтверждается данным биохимических анализов и клеточных культур, исследованиями инфекции SARS-CoV-2 на животных моделях и анализом последовательностей генома SARS-CoV-2 у людей, которые получали молнупиравир . Микробиология Противовирусная активность NHC, метаболит нуклеозидного аналога молнупиравира , был активным в анализах на культуре клеток против SARS-CoV-2 с 50% эффективными концентрациями ( значение EC50) от 0,67 до 2,66 мкМ в клетках A–549 и от 0,32 до 2,03 мкМ в клетках Vero E6. NHC имел аналогичную активность против вариантов SARS-CoV-2 Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) и Delta (B.1.617.2) из значением EC50 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкМ соответственно . NHC демонстрировал неантагонистическую противовирусную активность ремдесивир против SARS-CoV-2 в культуре клеток . Резистентность Не было обнаружено никаких аминокислотных замен в SARS-CoV-2, связанных с резистентностью к NHC, в клинических исследованиях Фазы 2, в которых оценивался молнупиравир для лечения COVID-19. Исследование оценки селективности резистентности к NHC в SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершено. Исследование селективности резистентности были проведены с другими коронавирусами (MHV и MERS- CoV ) и показали низкую вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2- кратное снижение чувствительности и отсутствие аминокислотных замен , связанных с резистентностью к NHC. NHC хранил активность в культуре клеток против вируса с заменами полимеразы (nsp12) ( например F480L, V557L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру указывает на отсутствие перекрестной резистентности . В клинических исследованиях закодированы аминокислотные изменения ( замены , делеции или вставки) были более вероятными в вирусных последовательностях у субъектов , которые получали молнупиравир по сравнению с плацебо. В небольшой количества субъектов изменения аминокислот в спаечном белка происходили в положениях , таргетных для моноклональных. антител и вакцин. Клиническое и общественное значение для здоровья этих изменений неизвестные . Активность против SARS -CoV-2 на животных моделях Противовирусную активность молнупиравиру было продемонстрировано на моделях инфекции SARS-CoV-2 у мышей , хомяков и хорьков , когда дозу вводили до или в течение 1–2 дней после вирусной провокации . У хорьков , инфицированных SARS-CoV-2, молнупиравир значительно снижал вирусные титры SARS-CoV-2 в верхних дыхательных путях и полностью тормозил передачу вируса к контактным животных без лечения . В сирийских хомяков , инфицированных SARS-CoV-2, молнупиравир уменьшал уровень РНК вируса и инфекционные титры вируса в легких животных . Результаты гистопатологического анализа легочной ткани , собранной после инфекции , указали на значительно снижен уровень вирусного антигена SARS-CoV-2 и меньшую количество впечатлений легких у животных , которые получали молнупиравир , по сравнению с контрольной группой . Цитотоксичность in vitro NHC, метаболит нуклеозидного аналога молнупиравир , имел разную цитотоксичность относительно разных типов клеток млекопитающих со значениями CC50 в диапазоне от 7,5 мкМ ( лимфоидная клеточная линия человека CEM) до >100 мкМ в анализах 3-дневной экспозиции . Молнупиравир подавлял пролиферацию клеток – предшественников костного мозга человека со значениями CC50 24,9 мкМ и 7,7 мкМ для пролиферации эритроидных и миелоидных клеток - предшественников , соответственно , в анализах 14-дневного формирования колоний .
Фармакодинамика .
Связь между NHC и внутриклеточным NHC - TP с противовирусной эффективностью не оценивали клинически. Фармакокинетика. Молнупиравир является пролекарством 5' -изобутирата NHC , который гидролизуется во время или после всасывания. NHC, первичный циркулирующий аналит , поглощается клетками и анаболизируется NHC-TP. NHC выводится путем метаболизма к уридину и/ или цитидина теми же путями, что задействованы в эндогенном метаболизме пиримидина . Фармакокинетика NHC приведена в Таблице 1 Таблица 1: Фармакокинетика NHC после многократного перорального применения 800 мг молнупиравира каждые 12 часов Фармакокинетика у пациентов Среднее геометрическое NHC (%КВ) AUC0-12 ч ( нг *ч/мл)* 8260 (41,0) Cmax ( нг /мл)* 2330 (36,9) C12 ч ( нг /мл)* 31,1 (124 )
Фармакокинетика .
Фармакокинетика у здоровых субъектов AUC 0-12 ч ( нг *ч/мл) 8330 (17,9) Cmax ( нг /мл) 2970 (16,8) C 12 ч ( нг /мл) 16,7 (42, 8) AUC коэффициент накопления 1,09 (11,8) Абсорбция Tmax (ч)† 1,50 [1,00 – 2,02] Влияние приема пищи Уменьшение Cmax на 35%, не влияет на AUC Связывание с белками плазмы крови ( in vitro ) 0% Мнимый объем распределения ( L )* 142 Вывод Эффективный t ½ (ч) 3,3 Мнимый клиренс (л/ч)* 76,9 Доля выводимой с мочой за временной интервал 0-12 ч 3 % (81,6%) Значения были получены из исследования Фазы I на здоровых субъектах, если не указано иное. * Значение были получены из популяционного ФK- анализа . † Медиана [ min – max ]
Клинические свойства.
Показания.
Молнупиравир Для лечения коронавирусной болезни 2019 ( COVID -19) легкой и средней степени тяжести у взрослых с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS - CoV -2, имеющих высокий риск прогрессирования к тяжелой форме COVID -19, включая госпитализацию или летальное последствие. также для которых альтернативные варианты лечения COVID -19, одобренные FDA , недоступны или клинически нецелесообразны. [см. Ограничение одобренного применение ]. Ограничение одобренного применение Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет [см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ]. Молнупиравир не одобрен для начала лечения пациентов , которые нуждаются госпитализации через COVID-19 Польза от лечение молнупиравиром не наблюдалось у субъектов , когда лечение было начато после госпитализации через COVID-19 [см. ПРИМЕНЕНИЕ]. Молнупиравир не одобрен для применения дольше 5 дней подряд . Молнупиравир не одобрен для применения в качестве профилактики до или после контакта с больными для предупреждения COVID-19.
Противопоказания.
На основе ограниченных имеющихся данных относительно экстренного применение препарата молнупиравир , одобренного Согласно этому США , противопоказаний не обнаружено .
Особенности применения.
Особые группы пациентов Результаты ФК анализа популяций показали, что возраст , этническая, раса, раса принадлежность или тяжесть заболевания не влияют существенно на ФК NHC. Дети Молнупиравир не исследовался у детей . Пациенты с почечной недостаточностью Почечный Клиренс не является значимым путем выведения NHC. В популяционном ФK- анализе почечная недостаточность легкого или умеренного степени тяжести не имела существенного воздействия на ФК NHC. ФК молнупиравира и NHC не оценивали у пациентов с рШКФ менее 30 мл/ мин /1,73 м2 или на диализе . Пациенты с печеночной недостаточностью ФК молнупиравир и NHC не оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или тяжелой степени . Доклинические данные указывают на то, что печеночная элиминация не будет значимым путём элиминации NHC; поэтому маловероятно , что нарушение функции печени будет влиять на экспозицию NHC.
Особенности применение Клинические данные относительно молнупиравиру ограниченные . могут возникать серьезные и неожиданные побочные реакции , о которых ранее не сообщалось при применении молнупиравиру .
Эмбриофетальная токсичность На основании результатов исследований репродуктивной функции у животных , молнупиравир может нанести вреда плода при применении беременными лицами. Отсутствуют данные о применении молнупиравиру у беременных женщин для оценки риска возникновение серьезных врожденных изъянов , выкидыши или неблагоприятных последствий для матери или плода; поэтому молнупиравир не рекомендуется применять во время беременности . При рассмотрении применение молнупиравиру у беременного лица, медицинский работник , который назначает лекарственный средство , должно сообщить об известной и потенциальной польза и потенциальные риски применение молнупиравиру во время беременности . Молнупиравир одобрен для назначения беременным только после того, как медицинский работник определит , что польза превышает риски для отдельного пациента . Если принято решение о применении молнупиравиру во время беременности , медицинский работник , который назначает лекарственный средство , должно задокументировать , что беременную информировано об известной и потенциальной польза и потенциальные риски применение молнупиравиру во время беременности . След сообщить лицам репродуктивного возраста о потенциальном риск для плода и посоветовать использовать эффективный метод контрацепции должным образом и постоянно , если это необходимо , во время лечения молнупиравиром и в течение 4 дней после приема последней дозы [см. Применение в особых групп пациентов ]. Перед началом лечения молнупиравиром след оценить , есть ли личность репродуктивного возраста беременной или нет , если есть клинические показания . Статус беременности необязательно подтверждать у пациентов , которые прошли постоянную стерилизацию , в настоящее время используют внутриматочные системы или противозачаточные имплантаты , или в которых беременность невозможна . У всех других случаях след оценить , беременная пациентка , на основе первого дня последней менструации у лиц , которые имеют регулярный менструальный цикл, и используют надежный метод контрацепции должным образом и постоянно или имеют отрицательный тест на беременность . Тест на беременность рекомендуется , если у лица нерегулярные менструальные циклы, если она не уверена в первом дни последнего менструального цикла или не использует эффективную контрацепцию правильно и постоянно .
Токсичность для костей и хрящей Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет это может повлиять на рост костей и хрящей . Токсичность для костей и хрящей наблюдалась у крыс после многократного применение . Безопасность и эффективность молнупиравира не установлены у детей [см. Применение в особых групп пациентов ].
Применение в особых групп пациентов
Беременность Резюме рисков Согласно данным , полученным в исследованиях на животных , молнупиравир может нанести вреда плода при введении беременным лицам. Отсутствуют данные о применении молнупиравиру у беременных женщин для оценки риска возникновение серьезных врожденных изъянов , выкидыши или неблагоприятных последствий для матери или плода; поэтому молнупиравир не рекомендуется применять во время беременности . В исследовании оценки воздействия на репродуктивную функцию у животных пероральное введение молнупиравиру беременным крысам в период органогенеза приводило к эмбриофетальной гибели и тератогенности при экспозиции NHC (N4-гидроксицитидин) в 8 раз больше , чем у человека при рекомендованных дозах для человека (РДЛ) и задержке роста плода при экспозиции NHC ≥3 раза, чем у человека при РДЛ. Пероральное введение молнупиравиру беременным кроликам в период органогенеза приводило к понижению массы тела плода при экспозиции NHC в 18 раз больше , чем у человека при РДЛ (см. данные ). При рассмотрении вопрос о применении молнупиравиру для беременного лица, медицинский работник , который назначает лекарственные средства , должен сообщить об известной и потенциальной польза и потенциальные риски применение молнупиравиру во время беременности . Молнупиравир можно назначать беременным лицам только после того, как медицинский работник , который назначает лекарственные средства , определит , что польза превышает риски для отдельного пациента . Если принято решение о применении молнупиравиру во время беременности , медицинский работник , который назначает лекарственный средство , должно задокументировать , что беременную информировано об известной и потенциальной польза и потенциальные риски применение молнупиравиру во время беременности . Существуют риски для матери и плода, связанные с отсутствием лечение COVID-19 во время беременности (см. Клинические рассуждения ). Предсказуемый фоновый риск возникновение серьезных врожденных пороков и выкидышей в указанной популяции не известен . Любая беременность имеет фоновый риск врожденных дефектов , выкидыша или других отрицательных результатов . В общей популяции США предполагаемый фоновый риск возникновение серьезных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно . Клинические размышления Риск для матери и/ или эмбриона /плода, связанный с заболеванием COVID-19 во время беременности ассоциируется с неблагоприятными последствиями для матери и плода, в том числе с преэклампсией , эклампсией , преждевременными родами, преждевременным разрывом плодовых оболочек , венозным тромбоэмболическим заболеванием и гибелью плода. Данные Данные по исследованиям на животных В исследовании эмбриофетального развития (ЭФР) на крысах молнупиравир вводили перорально беременным крысам в дозе 0, 100, 250 или 500 мг/кг/ сутки с 6 по 17 дня беременности (ДВ). Молнупиравир также вводили перорально беременным крысам в дозе до 1000 мг/кг/ сут с 6 до 17 ДВ в предыдущем исследовании ЭФР. Эмбриофетальная токсичность включала постимплантационные потери , пороки развития глаза, почек , осевого скелета и ребер при дозе 1000 мг/кг/ сут (в 8 раз больше , чем экспозиция NHC у человека при РДЛ) и понижение массы тела плода и задержку осификация при дозе ≥500 мг/кг/ сут (в 3 раза больше , чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). Эмбриофетальная токсичность не наблюдалась при дозе ≤250 мг/кг/ сут ( меньше чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). Токсичность для матери включала уменьшение потребление пищи и потерю массы тела , что привело к раннему умерщвление двоих из шестнадцати животных при дозе 1000 мг/кг/ сут и уменьшение набора массы тела при дозе 500 мг/кг/ сут . В исследовании ЭФР на кроликах молнупиравир вводили перорально беременным кроликам в дозах 0, 125, 400, или 750 мг/кг/ сут с 7 до 19 ДВ. Эмбриофетальная токсичность ограничивалась снижением массы тела плода при дозе 750 мг/кг/ сутки (в 18 раз больше , чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). Эмбриофетальная токсичность не наблюдалась при дозе ≤400 мг/кг/ сут (в 7 раз больше , чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). Токсичность для матери включала понижение потребление еды и набора массы тела , а также отклонение от нормы в каловом образце при дозе 750 мг/кг/ сут . В исследовании пре- и постнатального развития молнупиравир вводили перорально самкам крыс в дозах до 500 мг/кг/ сут ( подобно экспозиции NHC у человека при РДЛ) с 6-го ДВ до 20-го дня лактации . Никаких реакций у потомства не наблюдалось .
Лактация Резюме рисков Отсутствуют данные о присутствии молнупиравиру или его метаболитов в грудном молоке человека . NHC было обнаружено в плазме потомства крыс , которые кормили молоком и которым вводили молнупиравир (см. Данные ). Неизвестно , влияет молнупиравир на ребенка , который находится на грудном вскармливании , и влияет на уровень лактации . Учитывая возможность потенциальных побочных реакций у младенцев на молнупиравир вскармливание не рекомендуется во время лечения молнупиравиром и в течение 4 дней после приема последней дозы . Кормящая женщина грудью может рассмотреть вопросы о прекращении грудного вскармливания , а также рассмотреть возможность сцеживание и утилизация грудного молока во время лечения и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравиру . Данные При вводе молнупиравиру крысам, что кормят молоком, в дозе ≥250 мг/кг/ сут в исследовании пре- и постнатального развития , NHC был обнаружен в плазме потомства, что находилось на грудном вскармливании . Женщины и мужчины репродуктивного возраста Согласно исследованиям на животных , молнупиравир может нанести вреда плода при введении беременным лицам.
Тестирование на беременность Перед началом лечения молнупиравиром след оценить , есть ли личность репродуктивного возраста беременной или нет , если есть клинические показания . Контрацепция Женщины След рекомендовать лицам репродуктивного возраста должным образом и постоянно использовать надежный метод контрацепции , в соответствии с длительностью лечение и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравиру .
Мужчины Хотя риск считается низким , доклинические исследование для полной оценки потенциального влияния молнупиравиру на потомство самцов , которые получали молнупиравир , еще не завершен. След рекомендовать лицам, которые ведут активное половое жизнь и имеют партнеров репродуктивного возраста , применять надежный метод контрацепции должным образом и постоянно во время лечения и по крайней мере в течение 3 месяцев после приема последней дозы молнупиравиру . Риск после 3 месяцев после приема последней дозы неизвестный .
Исследования для изучения риска после 3 месяцев продолжаются . Результаты применение молнупиравиру были неоднозначными ( нет четко положительными отрицательными ) в одном анализе мутагенность in vivo ретикулоцитов и эритроцитов , которые используются для отображения предыдущего воздействия на гемопоэтические стволовые клетки в костном мозга . Молнупиравир не был мутагенным при оценке во втором анализе in vivo печени ( соматических клеток ) и костного мозга ( соматических клеток и стволовых клеток ) у трансгенных крыс , которым вводили молнупиравир в течение 28 дней . В отличие от соматических клеток , половые клетки ( яйцеклетки и сперма) передают генетическую информацию от поколение в поколение . В запланированном исследовании зародышевых клеток мужских яичек в трансгенных крыс будет оцениваться потенциал молнупиравиру влиять на потомство самцов , которые получали препарат. Применение у детей Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет . Токсичность для костей и хрящей наблюдалась в 3-месячном токсикологическом исследовании многократных доз на крысах. Безопасность и эффективность молнупиравира у детей не установлена . Применение у пациентов пожилого возраста В исследовании MOVe -OUT не наблюдали разницы в безопасности и переносимости между пациентами в возрасте ≥65 лет и младше пациентами , которые получали молнупиравир . Корректировка дозы не рекомендуется на основании возраста . Фармакокинетика (ФК) NHC была подобной у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста . Нарушения функции почек Не рекомендуется корректировка дозы у пациентов с любым степенью нарушение функции почек . Почечный Клиренс не является значимым путем элиминации для NHC. Нарушения функции почек легкого или умеренного степеней тяжести не имеют существенного воздействия на ФK NHC. Хотя ФK NHC не оценивали у пациентов с рЖКФ менее 30 мл/ мин /1,73 м2 или на диализе , нарушение функции почек тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) не будут иметь значительного воздействия на экспозицию NHC. Нарушения функции печени Пациентам с нарушением функции печени корректировка дозы не рекомендуется . Доклинические данные указывают на то, что не ожидается , что печеночная элиминация будет основным путем выведения NHC, поэтому маловероятно , что печеночная недостаточность будет влиять на экспозицию NHC.
Способ применения и дозы.
Применение Молнупиравир Дозирование для экстренного применения молнупиравира у взрослых пациентов Доза для взрослых пациентов составляет 800 мг (4 капсулы по 200 мг), которые принимаются перорально каждые 12 часов в течение 5 дней с пищей или без пищи [см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА]. Молнупиравир следует принимать как можно скорее после установления диагноза COVID -19 и в течение 5 дней после появления симптомов. Завершение полного 5-дневного курса лечения и продление изоляции согласно рекомендациям органов здравоохранения важны для максимального клиренса вируса и минимизации трансмиссии SARS - CoV -2. Молнупиравир не одобрен для применения дольше 5 дней подряд из- за того, что его безопасность и эффективность не установлены . Если пациент пропустил дозу молнупиравира в течение 10 ч после обычного времени приема , пациент должен принять ее как можно быстрее и восстановить обычный график дозировка . Если пациент пропустил дозу более чем на 10 ч, пациент не должен принимать пропущенную дозу и вместо этого имеет принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу, чтобы наверстать пропущенную дозу. Если пациенту нужна госпитализация после начала лечения молнупиравиром , пациент может закончить полный 5-дневный курс лечения по усмотрению медицинского работника . Корректировка дозы у отдельных групп пациентов Не рекомендуется корректировка дозы в связи с почечной или печеночной недостаточностью или у пациентов пожилого возраста [см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ. Применение в особых групп пациентов ].
Передозировка.
Нет опыта передозировки молнупиравира у человека. Лечение передозировки молнупиравира должно включать общие поддерживающие меры, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается , что гемодиализ не приведет к эффективному вывод NHC.
Побочные реакции.
Побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях Во время клинического исследования, проведенного для одобрения EUA молнупиравира , наблюдались следующие побочные реакции. Частота побочных реакций , которые наблюдались в этих клинических исследованиях , не может прямо сравниваться с частотой в клинических исследованиях другого препарата и может не отражать частоту, что наблюдается на практике . Дополнительные побочные явления , связанные с применением молнупиравиру , могут проявляться при более широком использовании . В общем более 900 субъектов получали молнупиравир в дозе 800 мг 2 раза в сутки в клинических исследованиях . Оценка безопасности молнупиравиру в первую очередь базируется на анализе субъектов в День 29 исследования Фазы 3 у негоспитализированных субъектов из COVID-19 ( MOVe -OUT). Безопасность применение молнупиравиру оценивали на основе анализа двойного слепого исследование Фазы 3 ( MOVe -OUT), в котором 1411 негоспитализированных субъектов из COVID-19 были рандомизированы для лечения молнупиравиром (N=710) или плацебо (N=701) в течение 5 дней . Побочными явлениями определены те , о которых сообщалось , когда субъекты находились в исследовании или в течение 14 дней после завершение / прекращение исследование . Прекращение применение исследуемого препарата через побочное явление наблюдали у 1% пациентов , которые получали молнупиравир , и у 3% пациентов , которые получали плацебо. Серьезные побочные реакции наблюдали у 7% субъектов , которые получали молнупиравир , и у 10% субъектов , которые получали плацебо; наиболее серьезные побочные реакции были связан с COVID-19. Побочные реакции , что привели к летальному исходу , возникли у 2 (<1%) пациентов , которые получали молнупиравир и 12 (2%) пациентов , которые получали плацебо. Самые распространенные побочные реакции в группе лечение молнупиравиром в исследовании MOVe -OUT представлены в Таблице 2, все они были 1-й степени ( легкие ) или 2-й степени ( умеренные ) тяжести . Таблица 2: Побочные реакции , что возникают в больше чем 1% субъектов , которые получают молнупиравир в исследовании MOVe -OUT* Молнупиравир N=710 Плацебо N=701 Диарея 2% 2% Тошнота 1% 1% Головокружение 1% 1% *Частота побочных реакций базируется на всех побочных явлениях , связанных с применением изучаемого препарата по мнению исследователя . Отклонения в лабораторных показателях Отдельные отклонения в лабораторных показателях 3 и 4 степеней в биохимических анализах ( АлАТ , АсАТ , креатинин и липаза ) и гематологических анализах ( гемоглобин , тромбоциты и лейкоциты ) наблюдались с частотой меньше или равной 2% и имели одинаковую частоту в группах исследование MOVe –OUT.
Срок годности. 3 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения. Хранить капсулы молнупиравиру при температуре 20 - 25 °C.
Упаковка. 40 шт. - банки полимерные - картонные пачки.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель SACRED LEAVES,Индия
