Арава таблетки 20 мг №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применение препарата

АРАВА®

(ARAVA®)

Общая характеристика:

международно и химически наименования : лефлуномид; N -(4'-трифторметил фенил )-5-метил-

изоксазол-4-карбоксиамид;

основные физико-химические свойства : таблетки 10 мг - круглые , белого или почти белого цвета , покрытые оболочкой , с оттиском на одной стороне : "ZBN";

таблетки 20 мг – трехгранные , желтоватого. или желто -коричневого цвета , покрытые оболочкой , сферической формы , с оттиском на одной стороне : "ZBO";

таблетки 100 мг - круглые , белого или почти белого цвета , покрытые оболочкой , с оттиском на одной стороне "ZBP";

1 таблетка 10 мг содержит 10 мг лефлуномида ;

вспомогательные вещества : крахмал кукурузный , повидон К 25, кросповидон , кремния диоксид коллоидный безводный , магния стеарат , лактозы моногидрат ;

оболочка таблетки: гипромелоза 5 mPas ( гидроксипропилм этилцеллюлоза ), тальк, титана диоксид (Е 171), макрогол 8000;

1 таблетка 20 мг содержит 20 мг лефлуномида ;

вспомогательные вещества : крахмал кукурузный , повидон К 25, кросповидон , кремния диоксид коллоидный безводный , магния стеарат , лактозы моногидрат ;

оболочка таблетки: гипромелоза 5 mPas ( гидроксипропилм этилцеллюлоза ), тальк, титана диоксид (Е 171), макрогол 8000; железа оксид желтый ;

1 таблетка 100 мг содержит 100 мглефлуномида ;

вспомогательные вещества : крахмал кукурузный , повидон К 25, тальк, кросповидон , кремния диоксид коллоидный безводный , магния стеарат , лактозы моногидрат ;

оболочка таблетки: тальк, гипромелоза 5 mPas ( гидроксипропилм этилцеллюлоза ), титана диоксид (Е 171), макрогол 8000.

Форма выпуска . Таблетки, покрытые оболочкой .

Фармакотерапевтическая группа . Селективные иммуносупрессивные средства . Код АТС L04А 13.

Фармакологические свойства . Фармакодинамика . Лефлуномид – иммуномодулирующий препарат изоксазолового ряда. Он de novo блокирует синтез пиримидина путем обратного блока фермента дигидрооротатдегидрогеназы оказывается антипролиферативными эффектами относительно активированных лимфоцитов , которые играют важную роль в патогенезе ревматических заболеваний , таких как ревматоидный артрит (РА). Подобный механизм действия может играть роль в положительных эффектах при псориатическом артрите ( ПсА ), а также при кожных проявлениям псориаза , который также есть ауто иммунным Т - клеточно – опосредованным заболеванием . Гистопатогенез РА и ПСА подобный относительно повышенных уровней HLA-DLR- положительных T - клеток , высшей регуляции основной гистосовместимости антигенов класса II в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости и повышенной экспрессии типичных воспалительных цитокинов , таких как тумор- некротический фактор (ТНФ).

Фармакокинетика . Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит А 771726 путем первичного метаболизма в стенке кишечника и в печени . В исследованиях с меченым ¹⁴ С-лефлуномидом трех здоровых добровольцев изменен лефлуномид было обнаружено в плазме , моче , фекалиях . В других исследованиях неизмененный лефлуномид очень редко и в незначительных концентрациях выявляли в плазме . Единственным меченым метаболитом , который обнаруживали в плазме , был А 771726. С этим метаболитом связана практически вся активность лефлуномида in vivo .

Абсорбция . Данные относительно абсорбции , полученные в исследованиях с ¹⁴ С-лефлуномидом, свидетельствуют , что абсорбируется не менее 82–95% препарата. Период достижение максимальной концентрации А 771726 в плазме крови достаточно вариабельный ( от 1 до 24 ч после однократного введения препарата). на степень абсорбции прием пищи не влияет .

Установлено , что продолжительность периода для достижения стабильной концентрации препарата в плазме составляет примерно два месяца ежедневного приема (при условии , что в начале лечения не применяется ударная доза). В исследованиях с многократным введением препарата больным наревматоидный артрит фармакокинетические параметры А 771726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией А 771726 в плазме и суточной дозою лефлуномида . При дозе 20 мг/ сут среднее концентрация А771726 в плазме составляет 35 мкг/мл. Концентрация препарата в плазме при многократном приеме превышает таковую при однократном в 33-35 раз .

Распределение . В плазме человека А 771726 интенсивно связывается с белком ( альбумином ). Несвязанное фракция А 771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А 771726 является линейным во всем . диапазоне терапевтических концентраций . Высокий степень связывание А 771726 с белком может привести к вытеснению из такой связи других препаратов , однако никаких клинически достоверных сведений , которые подтверждали бы эти явления , не существует . При наличии активной связывания с белком объем распределения А 771726 небольшой ( примерно 11 литров ).

Метаболизм . Лефлуномид метаболизируется до первичного (А 771726) и крупного количества метаболитов у незначительных концентрациях , включая ТФМА (4-трифлуорометиланилином). Метаболически трансформация лефлуномида в А 771726 и последующий метаболизм А 771726 не контролируются одним определенным ферментом и происходят в микросомальных ицитозольных клеточных фракциях . Исследование взаимодействия с использованием циметидина ( неспецифического ингибитора цитохрома Р 450) и рифампицина ( неспецифического индуктора цитохрома (Р 450) свидетельствуют о том , что in vivo CYP ферменты только незначительной мерой участвуют в метаболизме лефлуномида .

Вывод . Вывод А 771726 происходит медленно и характеризуется клиренсом примерно 31 мл/час. Период полу вывода больных равно примерно двум неделям . После введение меченой дозилефлуномида радио активность равной мерой повышалась в фекалиях и в моче . А 771726 обнаруживали в моче и в фекалиях через 36 дней. после однократного введения препарата. Основными метаболитами в моче были глюкурониды , производные лефлуномидута оксаниловая кислота ( производное А 771726). Главный компонент​ был имеющийся в фекалиях , - а 771 726.

Пероральное введение больному взвеси измельченного активированного уголь или холестирамина значительно ускоряет и увеличивает вывод А 771726 и снижает его концентрацию в плазме . Считают , что подобный эффект возникает благодаря механизма желудочно-кишечного диализа и/ или прерыванию кишечно-печеночной рециркуляции .

Фармакокинетика при почечной недостаточности. 100 мг лефлуномида вводили однократно трем. больным , которые находятся нахроническом гемодиализе , и трем больным , которые находятся на постоянном перитонеальном диализе (ППД).

Фармакокинетика А 771726 у пациентов , которым осуществляется ППД , подобная таковой у здоровых добровольцев . Быстрее элиминацию А771726 наблюдали у больных , которым проводили гемодиализ . Это было вызвано не экстракцией препарата в диализате , а замещением в соединениях с белками . Популяционный кинетический анализ у всех этих 6 пациентов показал, что , несмотря на рост клиренса А 771726 примерно вдвое , терминальный период полжизни элиминации подобен такому у здоровых лиц , поскольку объем распределения также растет .

Фармакокинетика при печеночной недостаточности . Данных о фармакокинетике лефлуномида при печеночной недостаточности нет . Поскольку активный метаболит А 771726 имеет высокий степень связывания с белком и выводится путем печеночного метаболизма и с желчью​ функции печени может влиять на эти процессы .

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетические характеристики А 771726 после перорального введения лефлуномида. изучались у 73 детей , которые страдают ювенильными​ ревматоидный полиартрит . Возраст больных составлял 3-17 лет . Результаты популяционного фармакокинетического анализа этих испытаний показали, что дети весом <= 40 кг пониженную системную экспозицию ( что измеряется по Сss ) А 771726 по сравнению со взрослыми больными ревматоидным артритом .

Фармакокинетика у пожилых

У больных наклонного возраста (65 лет и старше ) фармакокинетические данные , хотя и ограниченные , примерно отвечают средний возрастной группе .

Показания к применению .

· лечение активной фазы ревматоидного артрита у взрослых пациентов .

· лечение активной фазы псориатического артрита у взрослых .

Способ применение и дозы . Лефлуномид назначается в качестве болезни . чего анти ревматического средства ” (ХМАРЗ). Лечение лефлуномидом имеет назначать и контролировать специалист , у которого есть необходимый опыт лечение ревматоидного и псориатического артрита.

Терапия лефлуномидом начинается с дозы насыщение , равное 100 мг 1 раз в сутки взрослым течение трех дней . В дальнейшем рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки при ревматоидном артрите . Если поддерживающая доза 20 мг плохо переносится пациентом , доза может быть уменьшена до 10 мг 1 раз в сутки .

Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения активной фазы псориатического артрита у взрослых составляет 20 мг 1 раз в сутки .

Лечебный эффект начинает проявляться через 4-6 недель от начала лечения и может усиливаться в течение 4-6 месяцев от начала лечения . Как правило, препарат следует принимать длительное время.

Пациенты наклонного возраста . Для пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется .

Пациентиз умеренной почечной недостаточностью . Корректировка дозы не требуется .

Способ применение . Таблетки следует глотать , не разжевывая , и запивать водой. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи .

Побочная действие .

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений

Часто >1/100, <1/10; нераспространенные >1/1000, <1/100; одиночные >1/10000, <1/1000; очень одиночные <1/10000.

Инфекции и инвазии

Одиночно : развитие тяжелых инфекций , включая сепсис, с возможностью летального исхода.

Какой другие иммуносупрессоры , лефлуномид может увеличить чувствительность больных к разного рода инфекциям , включая оппортунистические инфекции . Таким образом, может возрасти риск инфекционных заболеваний ( в частности , ринита , бронхита и пневмонии ).

Система кроветворения и лимфатическая система

Распространены : лейкопения ( лейкоциты > 2000/ мкл ).

Нераспространенные : анемия , незначительная тромбоцит апения ( тромбоциты <100 000/ мкл ).

Единичные : эозинофилия , лейкопения ( лейкоциты < 2000/ мкл ), панцитопения (очевидно за счет антипролиферативной действия ).

Очень единичные : агранулоцит оз.

Недавнее , сопутствующее или следующее использование потенциально миелотоксических агентов может быть связано с большим степенью риска гематологических эффектов .

Риск возникновение злокачественных , особенно лимфопролиферативных заболеваний , растет при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов .

Иммунная система

Распространенные : легкие аллергические реакции

Очень единичные : серьезные анафилактические / анафилактоидные реакции , васкулиты , синдром Лайелла .

Нарушения обмена веществ

Распространенные : анорексия , потеря массы тела (как правило незначительная )

Нераспространенные : гипокалиемия .

Психиатрические нарушение

Нераспространенные : тревога .

Нервная система

Распространенные : главный боль , головокружение , парестезии .

Очень единичные : периферическая нейропатия .

Сердечно-сосудистая система

Распространенные : умеренное повышение артериального давления .

Единичные : выраженное повышение артериального давления

Дыхательная система и медиастинальные нарушение

Единичные : интерстициальный легочный процесс ( включая интерстициальную пневмонию ), возможно летальным исходом.

Желудочно-кишечный тракт

Распространенные : понос, тошнота , рвота , заболевание слизистой ротовой полости ( например , афтозный стоматит, язва губ), боли в брюшной полости .

Единичные : нарушения вкусовых ощущений .

Очень единичные : панкреатит.

Гепато -билиарная система

Распространенные : повышение показателей функции печени : трансаминаз (особенно АЛТ), реже – ГГТ и ЛФ, гипербилирубинемия .

Единичные : гепатит, желтуха /холестаз.

Очень единичные : тяжелые поражение печени , такие как печеночная недостаточность , острый некроз печени , которые могут стать причиной летального исхода .

Кожа и подкожная ткань

Распространенные : усиленное выпадение волосы , экзема , сухость кожи , сыпь (в том числе макуло-папулезное ), зуд .

Единичные : крапивница

Очень единичные : синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема .

Опорно- двигательный аппарат

Распространены : тендовагинит .

Нераспространенные : разрыв сухожилий

Другие

Распространены : астения .

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия . Уровень мочевой кислоты , как правило , снижается .

Лабораторные данные , клиническое значение которых не установлено , включают небольшое увеличение уровней лактатдегидрогеназы и креатинфосфокиназы в плазме крови . Нетипичным Проявлением является легкая гипофосфатемия .

Нельзя​ исключить возможность минимального (оборотного) уменьшения концентрации спермы , общей количества сперматозоидов и их подвижности .

Активный метаболит лефлуномида , А 771726, характеризуется длительным периодом полу вывод обычно​ от 1 до 4 недель . При возникновении тяжелых нежелательных эффектов лефлуномида или если необходимо быстрое вывод А 771726 по другим причинам, следует проводить процедуру " элиминации ", описанную в разделе "Особенности применение ”. Процедуру можно повторить по клиническим показателями . При подозрении на тяжелые иммунологические / аллергические реакции типа синдрома Стивенса – Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры "элиминации " обязательно .

Противопоказания . Препарат Арава ^® противопоказан :

· больным с повышенной чувствительностью долефлуномида (особенно в анамнезе с синдромом Стивенса -Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом , поли формной эритемой ) или к другим компонентов препарата;

больным с нарушениями функции печени ;

больным с тяжелыми иммунодефицитными состояниями (в т. ч. СПИД);

больным с выраженными нарушениями костно мозгового кроветворение или выраженной анемией , лейкопенией , тромбоцит в результате других причин ( кроме ревматоидного или псориатического артрита);

больным с инфекциями тяжелого течения ;

больным с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (из-за незначительного опыт клинических наблюдений в этой группе больных );

больным с тяжелой гипопротеинемией (в т. ч. при нефротическом синдроме );

· беременным женщинам или женщинам детородного возраста , которые не применяют надежной контрацепции в период лечение или после лечение , условия , что уровень активного метаболита в плазме составляет более 0,02 мг/л.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом !

· женщины не должны принимать лефлуномид в период грудного вскармливания .

· Арава ^® не рекомендуется для лечения больных в возрасте до 18 лет , потому что ее эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены .

Передозировка . Не сообщалось о проявлениях побочных эффектов в большинстве случаев поступление информации о передозировке . Побочные возникающие действия отвечали​​ информации относительно безопасности применение для препарата ^Арава® .

Сообщали о случаях хронического передозировка у пациентов , которые принимали Арава ^® в суточных дозах , в пять раз превышали рекомендованные , а также о случаях острого передозировка препарата у взрослых и детей . Самыми частыми нежелательными эффектами , которые наблюдались , были диарея , боль в животе , тошнота , лейкопения , анемия , повышение показателей печеночных ферментов , зуд и сыпь .

Лечение передозировка . В случаях передозировка рекомендуется применять холестирамин или активированное уголь с целью ускорения выведение препарата из организма .

Назначение холестирамина перорально по 8 г три раза в сутки позволило уменьшить уровень содержания А 771726 в плазме крови втроем здоровых добровольцев примерно на 40 % в течение 24 ч и на 49-65 % – в течение 48 ч от начала его применение .

Применение активированного уголь ( суспензия , приготовленная из порошка) перорально или через назог астральный зонд (50 г с интервалом 6 часов, четыре раза в сутки ) позволило снизить уровень содержания активного метаболита А 771726 в плазме на 37% в течение 24 часов и на 48% в течение 48 часов от начала его применение .

Процедуру элиминации можно повторять при наличии клинических показаний .

Исследование с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа (СAPD) указывают на то, что первичный метаболитлефлуномида А771726 не диализируется .

Особенности применение .

Препарат Арава ^® может назначаться только при тщательном медицинском контроли !

Совместного применение гепато- или гематотоксических ХМАРЗ ( например , метотрексата) следует избегать .

Активный метаболит лефлуномида А 771726, характеризуется длительным периодом полу вывод обычно​ от 1 до 4 недель. Серьезные побочные эффекты ( гепато токсичность , гемато токсичность или аллергические реакции ) могут возникнуть даже после прекращение лечение препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе на прием другого базисного препарата (напр., метотрексата) после лечение лефлуномидом след проводить процедуру " элиминации ".

Реакции со стороны печени

При лечении лефлуномидом отмечались одиночные случаи тяжелого поражения печени , в том числе с летальным исходом. Большинство таких случаев происходила в течение первых 6 мес. лечение . Часто имело место одновременное применение других гепатотоксических препаратов . Считается общепринятым , что необходимо строго придерживаться рекомендаций по контролю.

КонтрольАЛТ (SGРТ), равно как и полный анализ крови , должны проводить с одинаковой частотой ( каждые 2 недели ) во время первых шести месяцев лечение и каждые 8 недель спустя .

При повышении АЛТ (SGРТ) в два- три раза по сравнению с верхней пределом нормы след рассмотреть возможность снижение дозы с 20 мг до 10 мг, и обязательно проводить еженедельный контроль. Если повышение АЛТ (SGРТ) больше , чем в 2 раза выше верхней границы нормы сохраняется или величина повышения превышает трехкратную величину верхней границы нормы , лефлуномид след отменить и начать процедуру " элиминации ". Рекомендуется контроля ваты печеночные ферменты и после окончание лечение лефлуномидом , до возвращения их до нормального уровня .

В связи с потенциалом аддитивной гепатотоксичности в ходе лечение лефлуномидом рекомендуется содержаться от употребление алкоголя.

Поскольку активный метаболитлефлуномида , А 771726, существенно связывается с белками и выводится через метаболизм в печени и билиарной секрецию , вероятно , что уровни А 771726 в плазмиу больных с гипопротеинемией повышенные . Аравия ^® противопоказана больным стяжкой гипопротеинемией или нарушением функции печени .

Гематологические реакции

Вместе с АЛТ, до назначения лефлуномида , каждые две недели в течение первых 6 месяцев. лечение , и каждые 8 недель спустя , должен проводиться полный анализ крови , включая лейкоцитоарную формулу и число тромбоцитов .

У больных с анемией , лейкопенией и/ или тромбоцитом опенией , а также у больных с нарушенной костно мозговой функцией или с риском ее угнетение , опасность развития гематологических нарушений растет . Если такие явления наблюдаются , необходимо рассмотреть возможность проведение процедуры " элиминации " с целью снижения уровня активного метаболита в плазме .

При тяжелых гематологических реакциях , в том числе панцитопении , Арава ^® или все миелосупрессоры​​ применяются одновременно , должны быть отменены и начата процедура "элиминации ".

Комбинации с другими терапевтическими схемами

Применение лефлуномида вместе с анти малярийными препаратами, что используются при ревматических заболеваниях ( хлорохином и гидроксихлорохином ), внутримышечным или пероральным золотом, D-пенициламином , азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами (за исключением метатрексата ) до сих пор не изучалось . Риск , связанный с комбинированной терапией , особенно долгосрочной , неизвестен . Поскольку такая терапия может привести к дополнительной или даже синергической токсичности ( например , гепато- или гематотоксичности ), комбинация с другими ХМАРЗ ( например , метотрексатом) не рекомендуется .

С осторожностью след назначать лефлуномид с препаратами, кроме НСПР, что метаболизируется ферментной системой цитохрома P ₄₅₀ 2С 9 ( фенитоин , варфарин , фенпрокумон и тол бутамид ).

Перевод на другие препараты

Поскольку лефлуномид присутствует в организме долго , перевод на другие ХМАРЗ ( например , метотрексат) без проведения процедуры " элиминации " может повышать возможность дополнительного риска даже течение длительного времени после перевод ( кинетические взаимодействия , токсичность относительно отдельных органов ).

Аналогично , недавнее применение гепатотоксических или гематотоксических средств ( например , метотрексат) может привести к увеличению побочных эффектов . Поэтому перед началом лечения лефлуномидом необходимо тщательно взвесить соотношение польза / риск , и после перевод рекомендуется определенное время тщательно наблюдать за больным .

Кожные реакции

В случае возникновение язвенного стоматита применения Лефлуномид должен быть прекращен .

У больных , которые получали лечение лефлуномидом , отмечали очень одиночные случаи синдрома Стивенса -Джонсона или токсического эпидермального некролиза . Если наблюдаются реакции со стороны кожных покровов и/ или слизистых​​ разрешает предположить развитие таких серьезных явлений , Арава ^® и любые другие , что возможно применяются .​ средства должны быть отменены , и немедленно начата процедура " элиминации" лефлуномида . В таких случаях необходима полная " элиминация ". Попытки повторного применения лефлуномида противопоказаны .

Инфекции

Известно , что препараты , которые имеют иммуносупрессивные свойства – подобные лефлуномиду – делают больных более чувствительными к разного рода инфекциям , включая оппортунистические инфекции . Инфекции могут мать более тяжелый характер и поэтому требовать более раннего и интенсивного лечение . При возникновении тяжелого инфекционного заболевание может понадобиться прекращение лечение лефлуномидом и проведение процедуры " отмывки ", описанной ниже .

Необходимо тщательно следить за больными с положительной реакцией на туберкулин из - за риска реактивации туберкулеза .

Реакции дыхательных путей

При терапии лефлуномидом были отмечены случаи интерстициального легочного процесса . Интерстициальный легочный процесс – потенциально летальное заболевание​​ может возникнуть в ходе лечение . Такой легочные симптомы , как кашель и диспноемы могут стать причиной приема приема лефлуномида и проведение дальнейшего обследование .

Артериальный давление

Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать​ уровень артериального давления .

Рекомендации для мужчин

Мужчины , которые получают лечения лефлуномидом , должны быть предупреждены о возможной фетотоксическую действие препарата ипро необходимость использовать в ходе лечение адекватные средства контрацепции .

Отсутствуют данные изюминка возникновение фетотоксичности ( связанной с токсическим влиянием препарата насперматозоиды ) при использовании лефлуномида мужчинами . Эксперименты на животных в этом направлении не были проведены . Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании зачатие ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать холестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или по 50 г измельченного в активированный порошок уголь 4 раза сутки в течение 11 дней .

В любом случае сначала определяют концентрацию А 771726 в плазме . Затем концентрация А 771726 должна быть снова определена через 14 дней как минимум . Если оба значение ниже 0,02 мг/л и после периода выжидание по крайней мере 3 месяца , риск фетотоксичность очень низкий .

Процедура " элиминации "

Процедура " элиминации " может проводиться только специально обученным специалистом и при тщательном медицинском контроли !

Холестирамина дозе по 8 г перорально принимается 3 раза в сутки ; в качестве альтернативы – по 50 г активированного уголь , измельченный в порошок, принимается 4 раза в сутки . Продолжительность полной " элиминации ", как правило, составляет 11 дней . Продолжительность может быть модифицированная в зависимости от клинических или лабораторных показателей .

Лактоза

Больные , которые страдают наследственной​ непереносимость глюкозы , дефицит лактозы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы , не должны принимать препарат Арава ^.​

Беременность грудное вскармливание

Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида , А 771726, влечет за собой тяжелые дефекты развития плода при применении препарата в период беременности .

Препарат Арава®^​ противопоказан при беременности !

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончание лечение препаратом Арава ^® (см . ожидание ” ниже ) или до 11 дней после окончание лечение (см. сокращенный “период элиминации ” ниже ).

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом !

Больная должна быть предупреждена , что в случае задержки месячных или при наличии других признаков , что указывают на наступление беременности , она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности . Если тест окажется положительным , врач имеет взвесить риск , которого может испытать беременная , принимая препарат, и сообщить об этом пациентке .

При первой задержке месячных возможно уменьшить риск для плода из-за приема лефлуномида за счет быстрого снижение уровня активного метаболита в крови путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из организма , которая описывается ниже .

Женщинам , который принимают лефлуномид и желают забеременеть , рекомендуют выполнить одну из процедур элиминации лефлуномида с целью максимального уменьшения возможного токсического воздействия А 771726 на плод ( концентрация А 771726 ниже 0,02 мг/л считается связанной с минимальным риском для плода).

Возможно , что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови помощью описанной ниже процедуры выведение препарата поможет при первой задержке менструации снизить риск , которому подвергается плод со стороны лефлуномида .

Период " ожидания "

Можно ожидать , что концентрация А 771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг/ л в течение длительного периода . Считается , что его концентрация уменьшается равна ниже 0,02 мг/л через 2 года после прекращение лечение лефлуномидом .

Впервые концентрация А 771726 в плазме крови измеряется после окончание двухлетнего периода ожидание .

Повторная концентрация А 771726 в плазме крови определяется , как минимум , через 14 дней . Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, не ожидается тератогенного риска .

Процедура " элиминации "

После прекращение лечение лефлуномидом :

· холестирамин по 8 г перорально 3 раза в сутки в течение 11 дней ;

· в качестве альтернативы перорально по 50 г активированного угля , измельченного в порошок, принимается 4 раза в сутки в течение 11 дней .

Независимо от выбранного способа элиминации препарата, к моменту оплодотворения след дважды , с интервалом по меньшей мере 14 дней , проверять концентрацию А 771726 в плазме , после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А 771726 ниже 0,02 мг/л. Женщинам детородного возраста след сообщить , что перед наступлением беременности необходимо переждать 2 года после отмены препарата. Если период ожидание примерно 2 года в условиях надежной контрацепции признанный неприемлемым , то необходимо рекомендовать проведение процедуры " элиминации ".

И холестирамин , и активированное уголь могут воздействовать на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов , поэтому надежны пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период элиминации . Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции .

Исследования на животных свидетельствуют , что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. В этой связи​ женщинам , которые кормят грудью , противопоказан прием лефлуномида .

Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с машинами и сложными механизмами .

В случае возникновение такого побочного эффекта , как головокружение , может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и проявлять необходимую реакцию . В подобных случаях пациенту след удержаться от управление автомобилем и работать со сложными механизмами .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами . Усиление побочных явлений возможно в выпад кахнедавнего предварительного , а также одновременного с Аравой ^® применения гепатотоксических или гематотоксических препаратов , а также при применении этих препаратов после лечение Аравой ^® без учета периода , необходимого для полной элиминации препарата из организма .

Применение холестирамина или активированного уголь приводит к быстрому и значительному уменьшение концентрации активного метаболита лефлуномида . Считается , что это оговорено нарушением рециркуляции А 771726 в печени и тонкой кишке и/ или нарушением его желудочно-кишечного диализа .

При проведении исследование относительно взаимодействия между лефлуномидом таметотрексатом было обнаружено повышение уровня печеночных ферментов .

Фармакокинетическая взаимодействия между Лефлуномидом (10-20 мг в сутки ) и метатрексатом (10-25 мг в неделю ) у больных ревматоидным артритом не выявлено .

в vivo продемонстрирована отсутствие взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными контрацептивами.

Существуют сообщение об увеличении протромбе нового времени при использовании лефлуномида в сочетании с варфарином .

Использование лефлуномида одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяются для лечения ревматизма ( хлорхинолоны , гидроксихлорхинолоны ), препаратами золота (перорально или внутримышечно ), Д- пенициламином , азатиоприном и другими иммуносупрессивными препаратами (циклоспорином, метотрексатом) до сих пор изучено недостаточно .

Данные о несовместимости лефлуномида с другими препаратами отсутствуют .

Исследование іn vitro свидетельствуют , что A771726 ингибирует активность цитохрома P4502C9 (CYP2C9). К лекарственным средств , что метаболизируются с помощью CYP2C9, принадлежат фенитоин , тол бутамид , варварин и фенопрокумон .

Пациенты , которые получали лечение препаратами группы не стероидных противовоспалительных средств и/ или низкими дозами кортикостероидов до начала лечения Аравой ^® , могут продолжать их прием одновременно с Аравой ^® .

Ферменты​​ участвуют в метаболизме лефлуномида и его метаболитов , точно неизвестные . Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином ( неспецифическим ингибитором цитохрома (Р 450) показало отсутствие существенной взаимодействия . После сопутствующего введение однократной дозы лефлуномиду лицам, которые получали многоразовые дозы рифампицина ( неспецифического индуктора цитохрома ( Р 450), пиковые уровни А 771726 выросли примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация – время существенно не изменилась . Механизм этого эффекта неизвестный .

Вакцинация .

Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в этот период прием лефлуномида нет , однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Длительный период полу выведение препарата требует определение сроков , когда применение живой вакцины может быть разрешено после прекращение лечение лефлуномидом .

Условия и срок хранение .

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше +25º С. Флакон с таблетками хранить плотно закрытым . Хранить в недоступном для детей месте .​

Срок пригодности – 3 года.

Производитель . АВЕНТИС ФАРМА, Франция